Ketamin fungerer gjennom andre mekanismer enn vanlige antidepressiva.

Mange sliter med å finne lindring for depresjon, og for en betydelig del, anslått til
nesten en tredjedel av de 9 millionene som behandles for depresjon årlig i USA, er standardbehandlinger som antidepressiva og psykoterapi utilstrekkelige.
Ketamin kan brukes i kombinasjon med andre antidepressiva. Intravenøs behandling med ketamin har i mange studier vist seg å gi rask lindring av behandlingsresistent depresjon.

Ketamin fungerer annerledes enn vanlige antidepressiva slik som selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). Mens SSRI øker serotoninivået, skaper ketamin flere synaptiske forbindelser i hjernen, noe som antas å lette depresjon og redusere selvmordstanker. Det har vært spekulasjoner om at ketamin kun maskerer depresjon ved å gi en dissosiativ følelse, men dette er avkreftet, da effekten varer selv etter at medikamentet har forlatt systemet. Det er behov for mer forskning for å presist kunne anslå den antidepressive effekten av ketamin. Mulige bivirkninger og langtidseffekter er fortsatt et område for videre forskning. Ketamin studeres også for andre psykiske lidelser som PTSD, OCD og hos personer med historie av psykose.